Die Stadt ist in einer Senke angelegt, die an drei Seiten von Bergen und an einer Seite vom Meer umgeben ist; sie hat ein typisch mediterranes Klima und einen Naturhafen, der das Anlegen einfach macht, und der durch seine Form vor Stürmen geschützt ist. Wegen dieser Vorteile wurde diese Gegend schon in der Antike besiedelt.
Zwischen dem 7. und dem 6. Jh. v. Chr. siedelten sich die Phönizier hier an. Das war ein Volk, das semitischen Urspungs war und das an der Küste Libanons berühmte Städte gründete.
Ziz ('die Blume') war der Name, den das semitische Volk der Stadt während seiner Kolonisierung gab, wie es auf einer Münze steht. Den Phöniziern ist die Erfindung des Alphabets zu verdanken, das von den Griechen und den Römern übernommen wurde. Die Phönizier waren ein Volk von Seefahrern und fuhren im ganzen Mittelmeergebiet. Überall gründeten sie Niederlassungen aus Handelsgründen. Nach Wechselfällen (Kriege gegen Dyonisius aus Syrakus) entwickelte sich die Stadt: im 6. Jh. wurde eine wichtige Befestigungsmauer aufgebaut, die PALEOPOLI genannt wurde. Im 6. Jh. v. Chr. wurde die NEAPOLI mit weiteren Befestigungen aufgebaut.
480 v. Chr. während des Krieges zwischen Karthago und Himera und dann wieder 406 und 391 fand die phönizische Flotte im Hafen von Panormus ('All-Hafen') Schutz. Hermokrates aus Syrakus versuchte Palermo 408 zu erobern, aber die Stadt blieb unter dem karthagischen Einfluss bis zur römischen Eroberung von 254 v. Chr., mit der Ausnahme von der kurzen Besatzung durch Pirrus (276); nachdem der Versuch von Hasdrubales gescheitert war, der auf die Stadt mit Elefenten zumarschierte und von Cecilius Metellus besiegt wurde, und nachdem Hamilkar Barca, der sich auf den Monte Pellegrino ('Ercta') zuzückgezogen hatte und von dort die römische Garnison bedrohte, den Berg nach vier Jahren verlassen mußte, wurde Palermo zu einer blühenden Stadt, in der August 20 v. Chr. eine Kolonie gründete. Das Gleiche machten später Vespasian und Hadrian.
Die Wandalen, die von Genserikus geführt waren, belagerten Palermo, aber blieben nicht dort. Ab 476 kamen die Goten, deren König Teodorikus versuchte, eine Politik der Zusammenarbeit mit dem lateinisch-katholischen Element einzuleiten. Sein Minister Severino Boezio heireitete die Palermitanerin Elpide. Bis zum Ende seiner Herrschaft war somit die Bevölkerung keinen Schikanen mehr ausgesetzt.
535 konnte die von Belisar geführte Flotte des römischen Kaiserreichs von Osten die Goten überwältigen. Die römische Kirche steigerte ihren Einfluss und Palermo übernahm, dank Gregor den Großen, die Verwaltung von Westsizilien. Länger als zwei Jahrhunderte blieben die Byzantiner in Palermo. Die offizielle Sprache war Griechisch, und griechisch waren die Soldaten, die Richter, die Gesetze. Das Familienleben und der Geist der Palermitaner waren aber lateinisch und das Nationalgefühl der Einheimischen war ebenfalls lateinisch geprägt.

1072 begann das Königreich der Normannen, und in dieser Zeit, in der die Tolleranz weiter ausgeübt wurde, wurde von Sizilien eine wichtige Entscheidung gegenüber dem Abendland getroffen. Palermo war Vorreiter: es handelte sich darum, daß die Sizilianer und die Normannen beschlossen, die gleiche Sprache, Kultur und Religion zu haben und in Palermo Solidarität und Tolleranz zu manifestieren, so daß Araber, Juden, Byzantiner und Lateiner in einer Zeit des Fanatismus und der Religionskriege in gegenseitigem Respekt der Verschiedenheiten nebeneinander bestanden, obwohl die Normannen ein Bündnis mit der Kirche geschlossen hatten. Robert Guiscard ('der Schlaue') beschäftigte sich mit der Verwaltung der Stadt. Er herrschte mit Weisheit und großer Fähigkeit, da es notwendig war, Leute aus verschiedenen Religionen, Sprachen und Kulturen zu verschmelzen. Es wurde eine Verfassung erlassen, nach der jeder Bürger der Stadt gepflichtet war, die Gesetze zu beachten und volle Freiheit hatte, auszuwandern.
Am Ende des 12. Jh. endete die Normannenzeit. Unter der Herrschaft der Staufer, von Heinrich VI. zuerst und von Friedrich II. danach, war Sizilien das Zentrum einer kaiserlichen Politik, die sich in einem größeren Gebiet entfaltete, geworden. Unter Friedrich II. wurde die 'Sizilianische Dichtungsschule' gegründet, die der Ursprung der Vulgärsprache war, die zum Entstehen der italienischen Sprache führte.
Die Herrschaft der Anjous war sehr kurz in Sizilien. Als Friedrich II. verstarb, überließ er seinem jungsten Sohn Heinrich das Königreich von Sizilien, aber Manfred, der Stiefbruder von Heinrich, übernahm die Regentschaft. Als Heinrich vorzeitig verstarb, wurde Manfred am 11. August 1258 zum König gekrönt. Inzwischen war Karl von Anjou nach Italien gekommen und wurde vom Papst in Rom gekrönt. Er wollte sofort nach Palermo fahren, und in Benevento kämpfte er gegen Manfred, der an der Spitze seiner Armee starb. Am 26. Februar 1268 wurde Konradin, der von Deutschland ihm Zuhilfe gekommen war, gefangen genommen. Er wurde in Tagliacozzo besiegt und, nachdem er gefangen genommen wurde, wurde er am 29. September 1268 von Karl von Anjou auf dem Marktplatz von Neapel enthauptet. Danach begann die "böse Fremdherrschaft" der Anjous in Sizilien.
Das Volk rebellierte sich am Ostermontag von 1282 als Reaktion auf das brutale Benehmen von einem französischen Soldaten, der versucht hatte, eine Frau zu entkleiden. Nach dem Geschrei "tötet die Franzosen" begannen die 'Sizilianischen Vesper', eine blutige Revolte, die sich auf ganz Sizilien verbreitete. Die Krone wurde am 4. September 1289 Peter von Aragon angeboten.
Mit dem Friedensschluß bei Caltabellotta 1302 kam Sizilien unter die Herrschaft von Aragon. In Palermo wurden die Steuer benutzt, um den Hafen und die Stadtmauer zu rekonstruieren.

1415 kam der erste aragonische Vizekönig nach Sizilien, und das Land nahm an die aragonische Koine und an die europäische Kultur durch Spanien teil. Die "prammatica", ein Gesetz, das von König Martin 1406 erlassen wurde, trug zur Städtebauentwicklung von Palermo bei. Dank dieses Gesetzes, nach dem Privateigentümer zugunsten von Gemeinnutzen enteignet wurden, konnten die Familien des Bürgertums, wie die Aiutamicristos, die Abatellis und die Patellas, Paläste aufbauen.
Palermo blieb ein Jahrhundert lang unter der Herrschaft der Chiaramontes, die den katalanischen Adel hinhielten und die königliche Macht herausforderten. Sie konnten von ihrer Festung aus, die Steri (aus dem Lateinischem osterium) genannt wurde, eine persönliche Macht ausüben, die später von König Martin abgeschaffen wurde, der den letzten Angehörigen der Familie, Andreas, enthaupten ließ.
Das Volk von Palermo rebellierte sich unter der Führung von Giuseppe D'Alessi gegen die spanische Herrschaft mit Gewalt 1647 (vom 15. zum 22. August). Zwei Jahre später versuchte man durch eine Verschwörung des Bürgertums, die von Giuseppe Pesce geführt war, den Vizekönig Johann von Österreich zu entmachten. Nach der kurzen Regierungszeit von Amadeus von Savoyen (1713 - 1718), der Sizilien nach dem Friedensvertag von Utrecht bekam, wurden die Insel und ihre Hauptstadt nach dem Friedensvertrag von Dem Haag zum Besitz von Karl VI. von Österreich.
1735 begann die Herrschaft der Bourbonen, die bis 1860 dauerte. Es war eine lange Zeit, die durch die Adeligen und den Paternalismus der Bourbonen gekennzeichnet war. Die Adelsfamilien errichteten in Palermo wunderschöne Paläste, Villen und Landresidenzen. Das Parlament unterstüzte stark die Privilegien des Adels und des Klerus. 1814 machten die Bourbonen aus Sizilien eine Provinz ihres Königtums. Schon seit langer Zeit überstanden die Sizilianer die Herrschaft der Bourbonen, und ab und zu gab es Revolten.
Die erste Revolte fand 1820 statt, dann gab es noch andere 1848 und 1860, an die das Volk immer mehr teilnahm. Damals begann der Marsch zur Nationaleinheit. Mit der Ankunft von Garibaldi beginnt das Volk zu kämpfen. Die Tausende picciotti (Jungen), aus denen die Armee von Garibaldi bestand, nahmen aus tiefster Überzeugung daran teil. Manche davon kamen aus Palermo, der Stadt, in der die Nationalsprache (lingua del sì) entstanden war und in der das Volk zu lange die Politik der Anderen erleiden mußte.
Im neuen Nationalstaat heilte Palermo nach fünfzig Jahren Verfall allmählich seine Wunde. Hier bildete sich ein neues Handelsbürgertum, das eine industrielle Politik einleitete. Die Stadt wuchs jenseits der Altstadt, neue Stadtviertel entstanden, die Via Roma wurde nach dem Städtebauplan Giarrusso eröffnet. Nach dem Beispiel der europäischen Hauptstädten wurden zwei Opernhäuser aufgebaut: das Theater Politeama und das Theater Massimo. Das war die Zeit der Florios, einer Familie von Unternehmern, die den Kommerz, die Kultur, die Kunst förderten und dank der in den ersten zwanzig Jahren des 20. Jhs. Palermo eine Blütezeit erlebte und zu einem Urlaubsort aus europäischem Ruf wurde.
Sehr wichtig war in dieser Zeit die Tätigkeit des Architekten Ernesto Basile, um den sich ein Kreis von Künstlern von hohem Niveau bildete, die die kurze Zeit des Jugendstils entstehen ließen.
Stark beschädigt durch die Bomben des zweiten Weltkriegs, wurde Palermo 1947 mit der Autonomie Siziliens zum Sitz der Regionalregierung und des sizilianischen Parlaments (Assemblea Regionale Siciliana).